La population de la région est essentiellement concentrée à l’est (voir la répartition de la population sur la carte ci-dessus). Le Grand Est est à cheval entre le bassin parisien à l’ouest et l’Europe rhénane à l’est, ces deux zones étant séparées par la diagonale du vide ou (diagonale des faibles densités) qui la traverse. Cette dernière, qui traverse la France de la Meuse aux Landes, atteint dans la région ses plus faibles densités de population dans la Meuse (29,6 hab./km²) et en Haute-Marne (27,8 hab./km²). À l’inverse, les départements du Haut-Rhin (217,6 hab./km²) et du Bas-Rhin (239,8 hab./km²), situés en bordure du Rhin, font partie des départements les plus densément peuplés de France. Cette densité de population est encore plus forte en plaine d’Alsace, ces deux départements étant couverts par des massifs montagneux à l’ouest et au sud.
En 2018, la densité de la région Grand Est était de 96,6 hab./km².
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